Notre industrie est face à d’énormes défis : les coûts de développement cliniques ont augmenté considérablement et en même temps la mise sur le marché de nouvelles molécules est un défi de plus en plus conséquent, ceci particulièrement en oncologie. En effet, les difficultés auxquelles nous devons faire face en mettant en place un essai clinique dans le cancer, sont de taille. La tendance à une productivité décroissante dans le développement de médicaments (toutes indications confondues) a l’air inexorable (1) , et ce n’est pas la recherche fondamentale qui est déficiente mais bien la phase de développement clinique où les dépenses ont considérablement augmenté(2). Hélas les essais dans le cancer tiennent le haut du pavé en termes d’échecs (exemple pris en phase 2 de développement clinique) (1).
De plus, en oncologie, nous devons intégrer les biomarqueurs dans la conception des essais cliniques dès les phases précoces (3).
Outre le choix des sites d’investigations qui vont recruter les bons patients le plus rapidement possible, un bon design d’étude est aussi un facteur de succès.
Pour une conduite réussie d’études cliniques dans le cancer, il vous faudra surmonter les difficultés (telles que les nombreuses procédures, les multi-thérapies etc) en concevant un design optimal pour chacun de vos projets (qu’il soit adaptatif ou non, avec un choix d’objectifs primaires et secondaires, critères de substitution, biomarqueurs adéquats) tout en respectant les exigences règlementaires.
Il n’y a pas de solution unique : ceci est vrai tant pour le design de l’étude que pour sa conduite : il y a besoin d’aller à l’essentiel, de récolter les données critiques afin d’obtenir les signaux le plus rapidement possible.
Il existe plusieurs exemples pour illustrer certains des problèmes actuels de développement de médicaments en oncologie, qui ont trait à la conception de l’étude. La Phase I est évidemment une phase critique, et dans la plupart des cas, les promotteurs optent pour la conception classique ‘3 + 3’. Cependant, avec des thérapies ciblées et de la médecine personnalisée, d’autres designs peuvent être plus attrayants. Par exemple, des designs basés sur des modèles tels que le CRM (Continual Reassessment Method) permettent une escalade de dose plus rapide, ce qui est utile pour des médicaments qui ne devraient pas présenter de toxicité importante. De plus, les propriétés statistiques du CRM et d’autres designs basés sur des modèles, permettent potentiellement une meilleure compréhension de la relation dose-réponse qui est très importante pour la planification des étapes ultérieures de développement.
La randomisation est un aspect critique de la phase III, mais elle est de plus en plus utilisée en phase II et même en phase I. Avec la croissance de la médecine personnalisée, on observe une tendance accrue à mener des essais de phase I de grande envergure, dont certains ont même un objectif d’enregistrement. Cependant, le succès de ces essais peut avoir un prix qui est celui de la difficulté (d’un point de vue éthique) de randomiser les patients dans les phases ultérieures, lorsque le médicament nouveau s’avère très actif en phase I. Utiliser la randomisation à un bras ‘contrôle’ dès le début lorsque l’efficacité du nouveau médicament n’est pas encore connue, peut fournir une mesure réelle de sa valeur et aussi aider à distinguer le rôle pronostique du rôle prédictif des biomarqueurs.
Il est important aussi de faire le meilleur usage des informations disponibles collectées durant l’essai, ce qui inclut l’aspect des objectifs de l’étude. Dans certaines situations, en effet, des analyses statistiques alternatives peuvent aider à révéler des aspects importants de l’efficacité du médicament. IDDI a effectué une analyse qui a validé l’objectif dit ‘leukemia-free survival’ (survie sans leucémie) comme un substitut à la survie globale dans la leucémie myéloïde aiguë, et cette analyse a eu des répercussions importantes dans l’approbation du médicament, en l’occurrence le Ceplene (chlorhydrate d’histamine) dans cette indication.
Notes
(1) Nature Reviews in Drug Discovery 2012;11:191
(2) U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Innovation or Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products.
(3) IDDI webinar ‘BIOMARKER-BASED CLINICAL TRIALS DESIGNS’