Les cellules cancéreuses échappent aux réponses immunitaires en inhibant l’activation des lymphocytes T. La découverte de la cible immunosuppressive clé Siglec-15 ouvre la voie à de nouvelles immunothérapies.
Les lymphocytes T sont des éléments essentiels du système immunitaire qui jouent un rôle crucial dans l’identification et la réponse à des corps étrangers ou nuisibles telles que les bactéries. Les cellules cancéreuses ont développé des mécanismes d’évasion sophistiqués qui leur permettent de se faire passer pour des cellules normales. Un de ces mécanismes implique une abondance d’acide sialique à la surface des cellules cancéreuses, un sucre simple qui décore les extrémités des glycoprotéines membranaires. Ce processus empêche l’activation des lymphocytes T et facilite l’évasion immunitaire.
Reconnaissance de l’acide sialique par les lymphocytes T
Mené avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA), le projet CD28 avait pour ambition d’identifier les récepteurs impliqués dans la reconnaissance de l’acide sialique et de déterminer s’ils activent ou suppriment les réponses des lymphocytes T.
L’activité des lymphocytes T est régulée par un équilibre entre récepteurs co-stimulateurs et inhibiteurs. CD28 est l’un des récepteurs co-stimulateurs les plus importants, fournissant le second signal d’activation nécessaire à la prolifération des lymphocytes T. À l’inverse, les récepteurs inhibiteurs tels que CTLA-4 et PD-1 suppriment les réponses des lymphocytes T, ce qui entraîne une tolérance immunitaire et un épuisement dans les infections chroniques et les cancers.
«Nous voulions étudier l’interaction entre les glycanes contenant de l’acide sialique et CD28, et développer des stratégies moléculaires pour contrer l’inhibition des lymphocytes T», expliquent , Pablo Valverde, June Ereño-Orbea et Jesús Jiménez-Barbero, chercheurs du projet.
Des travaux antérieurs avaient révélé que l’élimination enzymatique des résidus d’acide sialique présents sur toute la surface des cellules améliorait la co-activation de CD28. Le projet s’est d’abord attaché à établir si les antigènes hypersialylés inhibaient directement l’activation de CD28, ce qui pourrait expliquer pourquoi les lymphocytes T deviennent tolérants dans les environnements tumoraux. Les chercheurs ont mené des études structurales pour déterminer la base moléculaire de la reconnaissance de l’acide sialique par CD28.
«N’ayant observé aucune interaction de liaison entre CD28 et les glycanes sialylés, nous avons dû repenser notre approche et étudier d’autres voies inhibitrices qui suppriment l’activité des lymphocytes T», déclare Jesús Jiménez-Barbero…
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