Une nouvelle recherche fournit des approches alternatives aux polythérapies contre le cancer. Les conclusions pourraient aider à combattre les tumeurs de manière plus efficace.
Les mécanismes épigénétiques ont généré un intérêt de recherche considérable ces dernières années, du fait de leur rôle dans différents syndromes et différentes affections mortelles, telles que le cancer. Afin de mettre au point des approches thérapeutiques ciblant ces affections, des scientifiques ont orienté leur recherche sur les processus au cours desquels les cellules répondent aux changements environnementaux en régulant leur activité génique.
Partiellement soutenue par le projet CHROMABOLISM, financé par l’UE, une équipe de chercheurs a examiné l’interaction entre une protéine épigénétique spécifique, appelée BRD4, et une enzyme métabolique, MTHFD1, afin d’analyser la régulation génique. Cette étude a été publiée dans la revue «Nature Genetics».
Jusqu’à peu, les scientifiques pensaient que les métabolites, des substances impliquées dans le métabolisme, se diffusaient simplement dans la cellule afin d’être utilisée le cas échéant. Cependant, il apparaît de manière de plus en plus évidente que l’accumulation des métabolites dans les compartiments subcellulaires peut coordonner les processus cellulaires spécifiques. Afin d’évaluer cette hypothèse, l’équipe impliquée dans le projet CHROMABOLISM (Chromatin-localized central metabolism regulating gene expression and cell identity) a fait en sorte de découvrir si les enzymes liées au métabolisme du cancer ont un impact direct sur le remodelage de la chromatine, la régulation épigénétique et la transcription génique, en les localisant dans l’environnement de la chromatine et en influençant la concentration des métabolites.
Cette étude démontre comment l’inhibition de la protéine BRD4 (Bromodomain‑containing protein 4) ou de l’enzyme MTHFD1 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase, cyclohydrolase and formyltetrahydrofolate synthetase 1) provoque des changements dans la composition nucléaire du métabolite et dans l’expression génique, entraînant ainsi une diminution de la viabilité des cellules cancéreuses. «Nous démontrons qu’une fraction de la MTHFD1 se trouve dans le noyau, où elle est recrutée dans le locus génomique distinct par une interaction directe avec la BRD4. L’inhibition de la BRD4 ou de la MTHFD1 entraîne des changements similaires dans la composition nucléaire du métabolite et dans l’expression génique; les inhibiteurs pharmacologiques des deux voies créent une synergie afin d’altérer la viabilité des cellules cancéreuses in vitro et in vivo. Notre conclusion sur le fait que la MTHFD1 et d’autres enzymes métaboliques sont associés à la chromatine suggère un rôle direct du métabolisme nucléaire dans le contrôle de l’expression génique.»
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