Une nouvelle approche fondée sur les mécanismes améliore la prédiction de la toxicité immunitaire, ouvrant la voie à des thérapies avancées plus sûres et plus efficaces.
Les immunothérapies transforment le traitement du cancer et des maladies inflammatoires, mais leur sécurité reste difficile à prédire. Les toxicités immunitaires sévères n’apparaissent souvent qu’au cours des essais cliniques ou après l’autorisation de mise sur le marché, ce qui met en évidence les limites des modèles précliniques existants. Reproduire la complexité du système immunitaire humain demeure un défi scientifique et réglementaire majeur.
Repenser l’évaluation de la sécurité immunitaire
Le projet imSAVAR, financé par l’UE, a cherché à combler cette lacune en développant un nouveau cadre de prédiction de la sécurité des thérapies immunomodulatrices.
«Nous avons constaté que les modèles traditionnels ne reflètent pas suffisamment la biologie immunitaire humaine, en particulier dans les contextes pathologiques», explique Ulrike Köhl, coordinatrice du projet. «Notre objectif était de bâtir une approche de l’évaluation de la sécurité plus mécanistique et plus pertinente pour l’humain.»
L’une des principales innovations a consisté à adapter le concept de voies d’effets indésirables aux événements indésirables liés au système immunitaire, ainsi qu’à leur visualisation dans des cartes interactives des maladies. Ces voies fournissent des représentations mécanistiques grâce à une organisation structurée des connaissances biologiques, reliant les interactions moléculaires aux toxicités cliniques. Cela permet aux chercheurs de mieux comprendre comment les thérapies peuvent déclencher des réponses immunitaires nocives et d’utiliser ces voies testables pour développer des essais fondés sur les modèles.
Le projet a appliqué ce cadre à des situations cliniquement pertinentes, notamment le syndrome de libération de cytokines (SLC) associé aux thérapies activant les lymphocytes T et les fuites vasculaires médiées par l’IL-2. Cette approche a permis d’identifier de nouveaux biomarqueurs candidats pertinents pour le SLC associé au traitement CAR-T anti-BCMA.
Nouveaux modèles
Afin de reproduire la complexité immunitaire, imSAVAR a amélioré les systèmes expérimentaux existants et développé de nouveaux modèles. Il s’agit notamment d’essais in vitro avancés, de systèmes de coculture et de technologies d’organes sur puce reproduisant les réponses immunitaires spécifiques aux tissus avec une plus grande pertinence physiologique. En intégrant des échantillons provenant à la fois d’individus sains et de patients, ces modèles dépassent les systèmes simplifiés et reflètent mieux les conditions pathologiques réelles.
En outre, le projet a mis en place des flux de travail itératifs, passant de modèles précoces à des systèmes plus complexes qui intègrent des échantillons spécifiques aux maladies. Cette approche permet un affinage et une validation continus afin de garantir que les modèles restent alignés sur les réalités cliniques…
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