Les méthodes d’analyse des données actuellement proposées pour l’évaluation de la biosimilarité analytique ne permettent pas de répondre adéquatement à l’objectif des études de biosimilarité analytiques. Partant de ce constat, Arlenda a développé une méthodologie innovante permettant de contourner ces défauts.
Les produits biosimilaires sont de nouvelles versions des médicaments biologiques novateurs commercialisés après l’expiration des brevets de ces derniers. Ces biosimilaires sont l’une des opportunités de développement particulièrement intéressantes dans le domaine biopharmaceutique. Les agences réglementaires évaluent les biosimilaires sur la base de leur niveau de similarité avec le médicament de référence. Lors de l’évaluation de produits biosimilaires, l’ensemble des preuves de similarités est pris en compte.
Figure 1 : Les 3 étapes pour démontrer la biosimilarité
Comme le montre la Figure 1, ces preuves peuvent être groupées en 3 étapes : d’abord une similarité analytique, ensuite une similarité fonctionnelle et enfin une similarité clinique. La première étape est donc la démonstration de la similarité analytique où une quantité croissante de données analytiques sur de nombreux attributs de qualité du produit sont générées.
Par conséquent, une stratégie d’analyse de données fiable doit être mise en place pour, à la fois, limiter le risque de conclure erronément à la biosimilarité et réduire le risque de rejeter la biosimilarité à tort. Les sources de difficultés de l’analyse statistique des données de biosimilarité sont nombreuses :
• Nécessité de définir des marges d’équivalences défendables,
• Grande variabilité dans les mesures biologiques,
• Corrélation entre les attributs de qualité importante,
• Problème de multiplicité des tests statistiques.
La FDA a proposé une approche « 3-Tiers » pour évaluer la similarité analytique : pour les attributs de qualité les plus critiques réaliser des tests statistiques d’équivalence (TOST : two-one-sided t-test), pour ceux de criticité moindre la méthode de l’intervalle de qualité (moyenne +/- k * écart-type) et pour les moins critiques une évaluation graphique uniquement.
Les problèmes de ces approches sont que notamment pour l’approche TOST, des procédés biosimilaires seront rejetés indument comme le montre la Figure 2a et des procédés non-biosimilaires pourraient être acceptés (Figure 2b). Pour la seconde étape utilisant l’approche « intervalle de qualité », les 2 risques énoncés plus haut sont non contrôlés. Enfin, de manière globale, plus le nombre d’attributs de qualité seront évalués plus il y aura de chance d’échouer dans la démonstration de la biosimilarité.
Figure 2 : Les défauts des tests d’équivalence des moyennes (TOST). (a) Les lots produits par le candidat biosimilaire sont dans le domaine de variabilité du produit de référence, mais le test d’équivalence rejette l’équivalence ; (b) Certains lots du candidat biosimilaire sont en dehors du domaine de variabilité du produit de référence, mais le test d’équivalence conclut à l’équivalence.
Dès lors, la société Arlenda a développé une méthodologie bayésienne de modélisation des données de biosimilarités. Cette approche permet :
i. De prendre en compte la variabilité du produit de référence pour définir les marges d’équivalence, et donc de justifier ces marges d’équivalence.
ii. De prédire si, à l’avenir, les futurs lots du produit biosimilaire seront similaires à ceux du produit de référence : c’est-à-dire de répondre à la question principale de l’étude de biosimilarité analytique.
iii. D’intégrer toutes les informations historiques connues sur la production du produit de référence et les méthodes analytiques utilisées.
iv. De prendre en compte la corrélation entre les différentes mesures des attributs de qualité étudiés pour la similarité analytique.
Figure 3 : Ellipsoïde de décision de l’acceptabilité de la biosimilarité analytique. Ellipsoïde rouge : zone d’équivalence définie sur base du produit de référence ; Ellipsoïde bleu : zone où 95% de résultats futurs du produit biosimilaire vont tomber. Probabilité d’être biosimilaire d’un point de vue analytique = 94%.
La Figure 3 illustre une application de cette méthodologie où 5 attributs de qualité sont étudiés pour leur similarité analytique (seul trois sont représentés). Dans ce cube, l’ellipsoïde rouge représente la zone d’équivalence définie sur base du produit de référence, l’ellipsoïde bleu représente la zone où il est prédit qu’une grande proportion des mesures futures du produit biosimilaire vont tomber. L’ellipsoïde bleu étant incluse dans le rouge, la biosimilarité analytique est démontrée. Pour objectiver cette décision, la probabilité d’avoir des mesures futures du produit candidat similaire au produit de référence peut être déterminée. C’est-à-dire la probabilité que le nouveau produit soit biosimilaire au produit de référence du point de vue analytique. Dans cet exemple cette probabilité est de 94%.
Arlenda animera l’atelier QbD de la Master Class de Bioproduction vol6 B4B-Connection et tiendra la conférence « Modélisation pour l’optimisation et la robustesse des procédés (PAT, DoE,QbD, Scale-up) »